Matthias Peter

Nos recherches visent à élucider comment la croissance et la division cellulaires sont régulées dans l'espace et dans le temps, notamment par la dégradation sélective des composants cellulaires. Les cellules eucaryotes utilisent l'autophagie et le système ubiquitine-protéasome (UPS) pour assurer l'homéostasie cellulaire et recycler les composants excédentaires et non essentiels en réponse à la privation de nutriments. Pourtant, des mécanismes doivent exister pour protéger les composants cellulaires essentiels afin de reprendre la croissance cellulaire après la libération du stress. Cependant, malgré leur importance fondamentale pour la santé et la maladie, on sait peu de choses sur la manière dont ces processus antagonistes sont régulés et coordonnés dans les cellules affamées et dormantes. Pour répondre à ces questions fondamentales, nous utilisons des cellules de levure et de mammifères pour étudier comment les cellules protègent les composants cellulaires essentiels tels que les ribosomes et les enzymes métaboliques clés. En utilisant la pyruvate kinase (PK) Cdc19 de levure comme paradigme, nous avons récemment découvert que cette enzyme forme des fibres réversibles qui ressemblent à des structures de type amyloïde. Les amyloïdes ont longtemps été considérées comme des agrégats pathologiques irréversibles, souvent associés à des maladies neurodégénératives. Cependant, des découvertes récentes remettent en question ce point de vue, en fournissant la preuve que des amyloïdes réversibles se forment dans des conditions de stress et remplissent des fonctions cellulaires cruciales. Pourtant, les mécanismes moléculaires régulant les amyloïdes fonctionnels et les différences avec leurs homologues pathologiques restent mal compris. Nous démontrons que la levure et la PK humaine (PKM2) forment des agrégats réversibles via un noyau amyloïde sensible au pH. L'acidification cytosolique induite par le stress favorise la formation d'agrégats via la protonation de résidus spécifiques de glutamate ou d'histidine au sein du motif du noyau amyloïde. Les mutations imitant la protonation entraînent une agrégation constitutive de la PK, tandis qu'à l'inverse, un mutant PK non protonable reste soluble même dans des conditions de stress. L'agrégation physiologique de la pharmacocinétique est couplée au recâblage métabolique et à l'arrêt de la glycolyse, et une mauvaise régulation de ce processus entraîne de graves défauts de croissance. Nos travaux révèlent ainsi un mécanisme moléculaire conservé au cours de l’évolution et potentiellement répandu qui régit la fonctionnalité et la réversibilité amyloïde, déclenché par un changement de pH physiologique lors d’un stress.